Die Römer nannten die Stadt in der Mitte der Po-Ebene Mediolanum. Vermutlich bezogen sie sich auf einen keltischen Namen mit gleichem Wortsinn. Seit dem 4. Jahrhundert v. Chr. besiedelt, wuchs Mediolanum in der römischen Epoche stark. Beim Gotenkrieg wurde die Stadt 539 zerstört. Ab 774 Teil des Frankenreichs, teilte Milano die wechselhafte Geschichte Norditaliens. Im 1167 gegründeten Lombardischen Städtebund übernahm Milano die Führung, ab 1277 regierten die Visconti und 1450 die Adelsfamilie Sforza. Nach einer kurzen Phase der französischen Herrschaft gelangte Milano 1525 an das Haus Habsburg, die es bei der Aufteilung ihrer Besitzungen der spanischen Linie zuschlugen. Am Ende des Spanischen Erbfolgekriegs (1701-15) fiel die Lombardei an Österreich. 1796 eroberten französische Truppen Milano. Sie wurde zur Hauptstadt der Cisalpinischen Republik und 1805 ein Teil des Königreichs Italien. Am Wiener Kongress kam die Lombardei erneut unter die Herrschaft Österreichs. Im März 1848 schlugen die Milanese die österreichischen Truppen in die Flucht, doch die Republik hielt nur bis im August. Nach dem Sieg der Armeen von Sardinien-Piemont und Frankreich über die Österreicher 1859/60 gelangte Milano zum Königreich Italien, das der Savoyer Vittorio Emanuele I. 1861 ausrief. Nach dem Ersten Weltkrieg war die Stadt das Zentrum der faschistischen Kampfbünde, mit denen 1922 der Duce Benito Mussolini an die Macht gelangte. 1944 schwer zerstört, erlebte Milano bald nach dem Zweiten Weltkrieg einen raschen Wiederaufbau und wurde erneut zum wichtigsten Wirtschaftszentrum Italiens. Die Börse hat hier ihren Sitz und alle berühmten Modemarken.
